大數(shù)據(jù)挖掘 與 虛擬醫(yī)藥科研

一些數(shù)據(jù)挖掘的實踐應(yīng)用。我們說數(shù)據(jù)挖掘的應(yīng)用很廣泛，在某些領(lǐng)域也已很成熟，實用價值很高。其中數(shù)據(jù)挖掘在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域就有一些比較成熟可靠的應(yīng)用了。但有時，我們也聽說有些人將數(shù)據(jù)挖掘在某些領(lǐng)域的應(yīng)用說成是“講故事”。這實際上是反映了這些案例的開發(fā)和應(yīng)用很不成熟，可信度很低。成熟的數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用絕不是“講故事”。本人在北美工作了多年，從來沒有聽說過數(shù)據(jù)挖掘是“講故事”(也許是我見不多、識不廣吧)。

今天，我們就談一談數(shù)據(jù)挖掘與虛擬醫(yī)藥科研的話題。

1. 基于大數(shù)據(jù)挖掘的虛擬醫(yī)藥科研案例

數(shù)據(jù)挖掘發(fā)展到今天，按照時下的概念應(yīng)該到了“大”數(shù)據(jù)挖掘的時代了。我們還是先從幾個相關(guān)案例開始吧。

1.1 虛擬臨床試驗-大數(shù)據(jù)采集

我們首先來看這樣一個案例。2011年06月，輝瑞制藥有限公司宣布開展一項“虛擬”臨床研究，該項研究是一個得到美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的試點項目，首字母縮寫為“REMOTE”?！癛EMOTE”項目是在美國開展的第一項病人只需使用手機和互聯(lián)網(wǎng)、而不用重復(fù)跑醫(yī)院的臨床研究，該項目的目標(biāo)是要確定此類“虛擬”臨床研究能否產(chǎn)生和傳統(tǒng)臨床研究一樣的結(jié)果。而傳統(tǒng)的臨床研究要求病人住在醫(yī)院附近，并且定期前往醫(yī)院或診所進(jìn)行初次檢查和多次后續(xù)檢查。如果這一項目有效，那它可能意味著全美國的病人都能參加今后的許多醫(yī)學(xué)研究。這樣一來，原先的科研項目中未得到充分代表的群體將得以參加，數(shù)據(jù)收集速度將大大加快，而且成本也很可能會大幅下降，參與者退出的幾率也很可能會降低不少。

從上例中，我們可以看到，利用互聯(lián)網(wǎng)可以收集遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)臨床科研樣本數(shù)目的超大量病人的臨床數(shù)據(jù)，而且其中有些臨床數(shù)據(jù)可能來自于更加便捷的可穿戴健康監(jiān)測設(shè)備。如果這樣的研究，在科研設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到有效執(zhí)行、各種誤差得到有效控制的情況下，科研的效率和成果的可信度可以顯著提高。正如輝瑞公司首席醫(yī)療官弗蕾達(dá)·劉易斯-霍爾所說的：“讓更多樣化的人群得以參與研究有可能會推動醫(yī)學(xué)進(jìn)步，并為更多的病人帶來更好的療效。”

1.2 虛擬藥物臨床試驗-大數(shù)據(jù)挖掘

我們再來看另外一個案例。1992年，抗抑郁藥物帕羅西汀(Paxil)獲準(zhǔn)上市;1996年，降膽固醇藥物普拉固(Pravachol)正式開售。兩種藥品生產(chǎn)企業(yè)的研究證明：每種藥物在單獨服用時是有效且安全的。可是，患者要是同時服用兩種藥是否安全，沒有人知道，甚至很少有人想過。美國斯坦福大學(xué)的研究人員應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析了數(shù)萬例患者的電子病歷后，很快發(fā)現(xiàn)了一個出人意料的答案：同時服用兩種藥物的患者血糖含量較高。這對于糖尿病患者來說影響很大，過多的血糖對他們來說是一種嚴(yán)重的健康威脅!科學(xué)家還通過分析血糖檢測結(jié)果和藥物處方，來尋找隱藏的規(guī)律。

對于單個醫(yī)生來說，他所經(jīng)歷的同時服用這兩種藥物的病人是很有限的，雖然其中可能有少數(shù)的糖尿病患者莫名其妙地血糖升高了，但醫(yī)生很難意識到這是由于病人同時服用了Paxil和Pravachol造成的。因為這是一種掩藏在大數(shù)據(jù)中的隱含規(guī)律，如果不是有人有目的地專門研究Paxil和Pravachol聯(lián)合用藥的安全性的話，個體醫(yī)生是很難揭示這個規(guī)律的。但是，臨床藥品成千上萬，我們怎么可能對任意組合的兩、三種藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性進(jìn)行逐一研究呢?數(shù)據(jù)挖掘很可能是一種有效的、快速的、主動式的探索多種藥聯(lián)合應(yīng)用問題的方法!

研究者不必再召集患者去做臨床試驗，那樣做的話花費太大了。電子病歷及其計算機應(yīng)用的普及為醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘提供了新的機遇?？茖W(xué)家不再局限于通過召集志愿者來開展傳統(tǒng)的課題研究，而是更多地從現(xiàn)實生活中的實驗中，如日常的大量的臨床案例中篩選數(shù)據(jù)并開展虛擬科研，這些并非來自計劃的課題立項的實驗數(shù)據(jù)保存在許多醫(yī)院的醫(yī)療記錄中。

類似本案例，應(yīng)用數(shù)據(jù)技術(shù)使得研究人員可以找出在藥物批準(zhǔn)上市時無法預(yù)見的問題，例如一種藥物可能對特定人群產(chǎn)生怎樣的影響。另外，對醫(yī)療記錄的數(shù)據(jù)挖掘不僅將為研究帶來好處，還會提高醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)的效率。

1.3 虛擬藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)-知識發(fā)現(xiàn)

我們再看看這樣的一類研究。通常新藥研發(fā)的過程都比較漫長,投入巨大，風(fēng)險也很高。有數(shù)據(jù)表明，新藥研發(fā)的平均時間長達(dá)15年,平均耗費超過8億美元。但是,由于藥物療效的不佳和毒副作用太高，使得許多藥物的研發(fā)經(jīng)常在臨床階段就失敗了，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。作為藥物研發(fā)的源頭,藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和識別對藥物的研發(fā)成功率具有舉足輕重性的作用。隨著生物信息技術(shù)的不斷發(fā)展,以及蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)、化學(xué)基因組學(xué)數(shù)據(jù)的日益增長,應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)生物實驗技術(shù),可為藥物新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)提供新的技術(shù)手段,為靶標(biāo)識別預(yù)測提供新的方法。構(gòu)建藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫，利用智能計算技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對現(xiàn)有的藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)開展深入探索，以期發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)正是這樣一類研究，我們也稱之為藥物靶標(biāo)的知識發(fā)現(xiàn)。

傳統(tǒng)的藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，通常大都是通過大量的、反復(fù)的生物化學(xué)實驗來實現(xiàn)的，不僅成本高、效率低，成功率也很低，猶如瞎子摸象一樣，不好掌握方向。而應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘這一自動的、主動的、高效的探索技術(shù)，可以開展虛擬藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)，不僅大大加快了藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程，而且大幅減少了生物化學(xué)實驗的次數(shù)和成本，同時也提高了傳統(tǒng)生化實驗的成功率。

2. 數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研上的應(yīng)用

大數(shù)據(jù)時代，醫(yī)藥研發(fā)面臨更多的挑戰(zhàn)和機遇，為了更好的節(jié)約研發(fā)成本，提高新藥研發(fā)成功率，研發(fā)出更有競爭力的新藥，可以應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)開展虛擬醫(yī)學(xué)科研和藥物研究。數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研上的應(yīng)用，可以總結(jié)為如下幾個方面。

2.1 通過預(yù)測建模幫助制藥公司降低研發(fā)成本提高研發(fā)效率。

模型基于藥物臨床試驗階段之前的數(shù)據(jù)集及早期臨床階段的數(shù)據(jù)集，盡可能及時地預(yù)測臨床結(jié)果。評價因素包括產(chǎn)品的安全性、有效性、潛在的副作用和整體的試驗結(jié)果。通過預(yù)測建?？梢越档歪t(yī)藥產(chǎn)品公司的研發(fā)成本，在通過數(shù)據(jù)建模和分析預(yù)測藥物臨床結(jié)果后，可以暫緩研究次優(yōu)的藥物，或者停止在次優(yōu)藥物上的昂貴的臨床試驗。

2.2 通過挖掘病人數(shù)據(jù)，評估招募患者是否符合試驗條件，從而加快臨床試驗進(jìn)程，提出更有效的臨床試驗設(shè)計建議。例如: 通過聚類方法對患者群體進(jìn)行聚類，尋找年齡、性別、病情、化驗指標(biāo)等方面的特征，判定是否滿足試驗條件，也可以根據(jù)這些特征更好的設(shè)立對照組。

2.3 分析臨床試驗數(shù)據(jù)和病人記錄可以確定藥品更多的適應(yīng)癥和發(fā)現(xiàn)副作用。在對臨床試驗數(shù)據(jù)和病人記錄進(jìn)行分析后，可以對藥物進(jìn)行重新定位，或者實現(xiàn)針對其他適應(yīng)癥的營銷。通過關(guān)聯(lián)分析等方法對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘可能會發(fā)現(xiàn)事先想不到一些成果，大大提高數(shù)據(jù)的利用程度。

2.4 實時或者近乎實時地收集不良反應(yīng)報告可以促進(jìn)藥物警戒。藥物警戒是上市藥品的安全保障體系，對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、評價和預(yù)防。通過聚類、關(guān)聯(lián)等大數(shù)據(jù)挖掘手段分析藥品不良反應(yīng)的情況，用藥、疾病、不良反應(yīng)的表現(xiàn)，是否跟某種化學(xué)成分有關(guān)等。例如不良反應(yīng)癥狀的聚類分析，化學(xué)成分與不良反應(yīng)癥狀的關(guān)聯(lián)分析等。另外在一些情況下，臨床實驗暗示出了一些情況但沒有足夠的統(tǒng)計數(shù)據(jù)去證明，現(xiàn)在基于臨床試驗大數(shù)據(jù)的分析可以給出證據(jù)。

2.5 針對性藥物研發(fā)：通過對大型數(shù)據(jù)集(例如基因組數(shù)據(jù))的分析發(fā)展個性化藥物。這一應(yīng)用考察遺傳變異、對特定疾病的易感性和對特殊藥物的反應(yīng)的關(guān)系，然后在藥物研發(fā)和用藥過程中考慮個人的遺傳變異因素。很多情況下，病人用同樣的用藥方案但是療效卻不一樣，部分原因是遺傳變異。針對同病種的不同的患者研發(fā)不同的用藥，或者給出不同的用法。

2.6 對藥物化學(xué)成分的組合和藥理進(jìn)行挖掘，激發(fā)研發(fā)人員的靈感。例如針對于中醫(yī)藥物研發(fā)，用數(shù)據(jù)挖掘手段對于中藥方劑和癥候進(jìn)行分析研究，探討方劑和針對癥狀之間的聯(lián)系，從功效、歸經(jīng)、藥性和藥味等方面進(jìn)行分類特征分析