運用大數(shù)據(jù)提升藥品質(zhì)量 又是一段數(shù)據(jù)分析的佳話

對于制藥人來說，2015年是波瀾起伏的一年，也是欣喜與變革的一年，更是充滿機遇與挑戰(zhàn)的一年。多個制藥大事件引起業(yè)內(nèi)巨大震動，藥企在痛苦、郁悶、抉擇中迎來2016年。從“7.22慘案”的藥物臨床實驗數(shù)據(jù)自查核查，到國家食品藥品監(jiān)督管理局的“隱形風暴的飛行檢查”，再加上仿制藥的“限期（2018年底前）完成的一致性評價”，每一個政策都牽動著制藥人敏感脆弱的神經(jīng)。對于藥企來說，前兩個政策可能還存在些許僥幸，但是仿制藥的限期一致性評價是企業(yè)能否生存必須跨過的一道坎。還剩下兩年不到的時間，企業(yè)需要比照原研藥，完成藥學等效性（PE）、生物等效性（BE），甚至治療等效性（TE）等一致性評價，未通過者將被注銷藥品的批準文號。

在如此“嚴厲”的新政下，制藥企業(yè)們紛紛尋找自己的出路。面臨的挑戰(zhàn)是如何能夠在如此短的時間內(nèi)達成這一目標，特別是以有制劑難度的品種（如難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑）為主營的藥企更是進入了緊急狀態(tài)。在這一緊迫的時間窗口中，對藥品的設計與工藝的設計做出調(diào)整無疑要傷筋動骨，時間周期上也很難在限期內(nèi)達成。當務之急是集中優(yōu)勢資源，深挖現(xiàn)有工藝對產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQAs）提升的潛力。

雖然在仿制藥研發(fā)早期，通過質(zhì)量源于設計（Quality by Design，QbD）的理念與實踐，積累了一定的經(jīng)驗，但現(xiàn)在面對的是如何在原有工藝的基礎上再提升，往往需要重新審視整個制藥過程，尋找新的機會，亦或在既定的設計空間內(nèi)探索最優(yōu)化的設置。傳統(tǒng)的單因子、試錯法的工藝改進方法不僅費時費力，也很難在有限的時間內(nèi)取得理想的效果，如今需要的是更高效的方法。藥品研發(fā)與生產(chǎn)過程中積累大量數(shù)據(jù)是不容忽視的寶貴資源，先進的數(shù)據(jù)分析將成為挖掘數(shù)據(jù)背后隱藏的巨大價值，提升藥品關鍵質(zhì)量屬性的關鍵技術手段，在全球先進的制藥行業(yè)中得到了廣泛的應用，并取得了卓越的成效。

JMP作為SAS旗下的交互式可視化統(tǒng)計探索軟件，是制藥企業(yè)分析大數(shù)據(jù)、提升藥品質(zhì)量的不錯選擇。JMP囊括了業(yè)務可視化、探索性數(shù)據(jù)分析（EDA）、數(shù)據(jù)挖掘、建模預測、實驗設計、可靠性及統(tǒng)計過程控制等為產(chǎn)品質(zhì)量管理與持續(xù)改進的完整解決方案。下面我們通過質(zhì)量改進的幾個關鍵環(huán)節(jié)來體驗一下JMP的強大功能，以及給用戶帶來的巨大價值。

1、先進的數(shù)據(jù)挖掘的方法快速掃描工藝過程的每個角落，快速鎖定影響藥品CQAs的關鍵因素，形成一階段的解決方案。

復雜的制藥工藝過程涉及大量過程因子，找到對于藥品CQAs影響的因子是關鍵的第一步，同時也是耗時耗力的苦差事，進行幾十甚至上百因素的評估，即使對于有著豐富經(jīng)驗的專業(yè)人員也是很大的挑戰(zhàn)，任何疏漏將會影響后續(xù)工作的效果。傳統(tǒng)的分析方法如頭腦風暴、魚骨圖、因果矩陣、失效模式分析很難在短期內(nèi)取得理想的效果。借助JMP的數(shù)據(jù)挖掘平臺就可以輕松的完成這一繁瑣的任務。而且其操作非常簡單易學，毫不夸張地講，僅需數(shù)十分鐘便可完成從數(shù)據(jù)導入、分析到報告輸出的全過程。通過對藥品檢測與生產(chǎn)數(shù)據(jù)進行決策樹分析，經(jīng)過數(shù)次拆分，用戶可以輕松獲得影響產(chǎn)品合格率的關鍵因素，以及保證產(chǎn)品合格（綠色表示合格品）的初步方案：Spray Rate小于404、Screen Size為3或4。在最終方案確定之前，用戶就可以把這作為生產(chǎn)過程改進的過渡方案了。

2、獨特的基于數(shù)據(jù)分析模型的預測刻畫器一鍵構建更實際更全面的優(yōu)化方案。

藥品質(zhì)量的優(yōu)化過程往往涉及多個CQAs，而它們之間也會相互制約，需要全面地考慮其綜合的影響，詳細了解與分析其內(nèi)在的數(shù)學模型，否則難免顧此失彼。但在此過程中運用到的復雜模型計算就足以讓大多數(shù)非統(tǒng)計專業(yè)的人士望而生畏。JMP特有的預測刻畫器將過程因素與CQAs之間錯綜復雜的數(shù)學模型，通過簡單易懂的圖形，生動的展現(xiàn)在用戶面前。運用內(nèi)建的意愿函數(shù)同時兼顧數(shù)個CQAs的目標，一鍵式完成同步優(yōu)化。即便如圖中針對三個具有如此復雜模型，且不同目標的CQAs：Dissolution at 30 minutes, Granule Surface Area, Ribbon Density也能夠同樣一步完成優(yōu)化，找到最優(yōu)的工業(yè)參數(shù)設定，使產(chǎn)品質(zhì)量改善邁出決定性的一步。

3、對優(yōu)化方案效果作出科學的評估，降低實施風險。

工業(yè)放大是藥品制劑的核心與難點，因為隨著生產(chǎn)規(guī)模的放大，產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)極易發(fā)生偏移。通過模型計算得到的優(yōu)化方案投入生產(chǎn)后往往因為過程因素的波動無法收到預期的效果，而不得不再次尋找問題原因，甚至否定既定的方案。不僅造成人力物力的浪費，更是消耗了寶貴的時間。JMP的蒙特卡洛模擬功能使得用戶能夠?qū)⑦^程因素的隨機波動融入模型，在CQAs的優(yōu)化方案實施前，對其做出科學的評估。一旦結果不及預期，可在模型預測刻畫器中找到影響最大的過程因素波動，隨即可采取有效措施，確保最終的質(zhì)量提升效果。

4、全球頂尖的實驗設計方法完美支持現(xiàn)有工藝的二次創(chuàng)新。

實驗設計方法無論在產(chǎn)品與工藝的研發(fā)，還是在規(guī)模生產(chǎn)的持續(xù)改善中都發(fā)揮著至關重要的作用。

經(jīng)過對現(xiàn)有工藝與生產(chǎn)數(shù)據(jù)分析探索，如果依然無法達到目標要求時就需要借助實驗設計的方法進一步拓展或深挖相應的設計空間，進行工藝的二次創(chuàng)新。JMP擁有全面、先進、靈活，全球首屈一指的實驗設計和分析能力！運用JMP獨有的“定制實驗設計”平臺，用戶可以完全按照實際情況（可用資源、問題特點、經(jīng)驗等）定制可行化的設計方案。特別是質(zhì)量優(yōu)化過程需要同時考慮藥品的配方與工藝參數(shù)多方面的因素影響，依靠傳統(tǒng)的實驗設計方法無法滿足如此復雜的實驗方案要求。定制設計就可以從容應對這一難題，構建科學的實驗方案，使得每一份投入的資源都發(fā)揮其最大的功效，贏得寶貴的時間。

綜上所述，JMP所代表的高級數(shù)據(jù)分析方法論對藥品的質(zhì)量改善各個環(huán)節(jié)有著必不可少的價值，幫助廣大制藥企業(yè)充分挖掘現(xiàn)有工藝數(shù)據(jù)背后蘊藏的價值，在保證優(yōu)化效果的前提下，節(jié)約寶貴的資源，大大縮短整個質(zhì)量提升過程，迅速達到藥品一致性評價的要求。對于當前形勢下，迫于藥品質(zhì)量與時間雙重壓力的國內(nèi)仿制藥行業(yè)來說，無疑是雪中送炭。