數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研領(lǐng)域的應(yīng)用不該是講故事

我們在前面的博客里初步談?wù)摿艘恍?/span>數(shù)據(jù)挖掘的實踐應(yīng)用。我們說數(shù)據(jù)挖掘的應(yīng)用很廣泛，在某些領(lǐng)域也已很成熟，實用價值很高。其中數(shù)據(jù)挖掘在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域就有一些比較成熟可靠的應(yīng)用了。但有時，我們也聽說有些人將數(shù)據(jù)挖掘在某些領(lǐng)域的應(yīng)用說成是“講故事”。這實際上是反映了這些案例的開發(fā)和應(yīng)用很不成熟，可信度很低。成熟的數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用絕不是“講故事”。本人在北美工作了多年，從來沒有聽說過數(shù)據(jù)挖掘是“講故事”（也許是我見不多、識不廣吧）。

今天，我們就談一談數(shù)據(jù)挖掘與虛擬醫(yī)藥科研的話題。
1. 基于大數(shù)據(jù)挖掘的虛擬醫(yī)藥科研案例
數(shù)據(jù)挖掘發(fā)展到今天，按照時下的概念應(yīng)該到了“大”數(shù)據(jù)挖掘的時代了。我們還是先從幾個相關(guān)案例開始吧。
1.1 虛擬臨床試驗-大數(shù)據(jù)采集
我們首先來看這樣一個案例。2011年06月，輝瑞制藥有限公司宣布開展一項“虛擬”臨床研究，該項研究是一個得到美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的試點項目，首字母縮寫為“REMOTE”?！癛EMOTE”項目是在美國開展的第一項病人只需使用手機和互聯(lián)網(wǎng)、而不用重復(fù)跑醫(yī)院的臨床研究，該項目的目標(biāo)是要確定此類“虛擬”臨床研究能否產(chǎn)生和傳統(tǒng)臨床研究一樣的結(jié)果。而傳統(tǒng)的臨床研究要求病人住在醫(yī)院附近，并且定期前往醫(yī)院或診所進行初次檢查和多次后續(xù)檢查。如果這一項目有效，那它可能意味著全美國的病人都能參加今后的許多醫(yī)學(xué)研究。這樣一來，原先的科研項目中未得到充分代表的群體將得以參加，數(shù)據(jù)收集速度將大大加快，而且成本也很可能會大幅下降，參與者退出的幾率也很可能會降低不少。
從上例中，我們可以看到，利用互聯(lián)網(wǎng)可以收集遠遠大于傳統(tǒng)臨床科研樣本數(shù)目的超大量病人的臨床數(shù)據(jù)，而且其中有些臨床數(shù)據(jù)可能來自于更加便捷的可穿戴健康監(jiān)測設(shè)備。如果這樣的研究，在科研設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到有效執(zhí)行、各種誤差得到有效控制的情況下，科研的效率和成果的可信度可以顯著提高。正如輝瑞公司首席醫(yī)療官弗蕾達·劉易斯-霍爾所說的：“讓更多樣化的人群得以參與研究有可能會推動醫(yī)學(xué)進步，并為更多的病人帶來更好的療效。”
1.2 虛擬藥物臨床試驗-大數(shù)據(jù)挖掘
我們再來看另外一個案例。1992年，抗抑郁藥物帕羅西?。≒axil）獲準(zhǔn)上市；1996年，降膽固醇藥物普拉固（Pravachol）正式開售。兩種藥品生產(chǎn)企業(yè)的研究證明：每種藥物在單獨服用時是有效且安全的?？墒?，患者要是同時服用兩種藥是否安全，沒有人知道，甚至很少有人想過。美國斯坦福大學(xué)的研究人員應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析了數(shù)萬例患者的電子病歷后，很快發(fā)現(xiàn)了一個出人意料的答案：同時服用兩種藥物的患者血糖含量較高。這對于糖尿病患者來說影響很大，過多的血糖對他們來說是一種嚴(yán)重的健康威脅！科學(xué)家還通過分析血糖檢測結(jié)果和藥物處方，來尋找隱藏的規(guī)律。
對于單個醫(yī)生來說，他所經(jīng)歷的同時服用這兩種藥物的病人是很有限的，雖然其中可能有少數(shù)的糖尿病患者莫名其妙地血糖升高了，但醫(yī)生很難意識到這是由于病人同時服用了Paxil和Pravachol造成的。因為這是一種掩藏在大數(shù)據(jù)中的隱含規(guī)律，如果不是有人有目的地專門研究Paxil和Pravachol聯(lián)合用藥的安全性的話，個體醫(yī)生是很難揭示這個規(guī)律的。但是，臨床藥品成千上萬，我們怎么可能對任意組合的兩、三種藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性進行逐一研究呢？數(shù)據(jù)挖掘很可能是一種有效的、快速的、主動式的探索多種藥聯(lián)合應(yīng)用問題的方法！
研究者不必再召集患者去做臨床試驗，那樣做的話花費太大了。電子病歷及其計算機應(yīng)用的普及為醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘提供了新的機遇?？茖W(xué)家不再局限于通過召集志愿者來開展傳統(tǒng)的課題研究，而是更多地從現(xiàn)實生活中的實驗中，如日常的大量的臨床案例中篩選數(shù)據(jù)并開展虛擬科研，這些并非來自計劃的課題立項的實驗數(shù)據(jù)保存在許多醫(yī)院的醫(yī)療記錄中。
類似本案例，應(yīng)用數(shù)據(jù)技術(shù)使得研究人員可以找出在藥物批準(zhǔn)上市時無法預(yù)見的問題，例如一種藥物可能對特定人群產(chǎn)生怎樣的影響。另外，對醫(yī)療記錄的數(shù)據(jù)挖掘不僅將為研究帶來好處，還會提高醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)的效率。
1.3 虛擬藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)-知識發(fā)現(xiàn)
我們再看看這樣的一類研究。通常新藥研發(fā)的過程都比較漫長,投入巨大，風(fēng)險也很高。有數(shù)據(jù)表明，新藥研發(fā)的平均時間長達15年,平均耗費超過8億美元。但是,由于藥物療效的不佳和毒副作用太高，使得許多藥物的研發(fā)經(jīng)常在臨床階段就失敗了，造成了巨大的經(jīng)濟損失。作為藥物研發(fā)的源頭,藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和識別對藥物的研發(fā)成功率具有舉足輕重性的作用。隨著生物信息技術(shù)的不斷發(fā)展,以及蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)、化學(xué)基因組學(xué)數(shù)據(jù)的日益增長,應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)生物實驗技術(shù),可為藥物新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)提供新的技術(shù)手段,為靶標(biāo)識別預(yù)測提供新的方法。構(gòu)建藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫，利用智能計算技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對現(xiàn)有的藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)開展深入探索，以期發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)正是這樣一類研究，我們也稱之為藥物靶標(biāo)的知識發(fā)現(xiàn)。
傳統(tǒng)的藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，通常大都是通過大量的、反復(fù)的生物化學(xué)實驗來實現(xiàn)的，不僅成本高、效率低，成功率也很低，猶如瞎子摸象一樣，不好掌握方向。而應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘這一自動的、主動的、高效的探索技術(shù)，可以開展虛擬藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)，不僅大大加快了藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的進程，而且大幅減少了生物化學(xué)實驗的次數(shù)和成本，同時也提高了傳統(tǒng)生化實驗的成功率。
2. 數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研上的應(yīng)用
大數(shù)據(jù)時代，醫(yī)藥研發(fā)面臨更多的挑戰(zhàn)和機遇，為了更好的節(jié)約研發(fā)成本，提高新藥研發(fā)成功率，研發(fā)出更有競爭力的新藥，可以應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)開展虛擬醫(yī)學(xué)科研和藥物研究。數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研上的應(yīng)用，可以總結(jié)為如下幾個方面。
2.1 通過預(yù)測建模幫助制藥公司降低研發(fā)成本提高研發(fā)效率。
模型基于藥物臨床試驗階段之前的數(shù)據(jù)集及早期臨床階段的數(shù)據(jù)集，盡可能及時地預(yù)測臨床結(jié)果。評價因素包括產(chǎn)品的安全性、有效性、潛在的副作用和整體的試驗結(jié)果。通過預(yù)測建?？梢越档歪t(yī)藥產(chǎn)品公司的研發(fā)成本，在通過數(shù)據(jù)建模和分析預(yù)測藥物臨床結(jié)果后，可以暫緩研究次優(yōu)的藥物，或者停止在次優(yōu)藥物上的昂貴的臨床試驗。
2.2 通過挖掘病人數(shù)據(jù)，評估招募患者是否符合試驗條件，從而加快臨床試驗進程，提出更有效的臨床試驗設(shè)計建議。例如: 通過聚類方法對患者群體進行聚類，尋找年齡、性別、病情、化驗指標(biāo)等方面的特征，判定是否滿足試驗條件，也可以根據(jù)這些特征更好的設(shè)立對照組。
2.3 分析臨床試驗數(shù)據(jù)和病人記錄可以確定藥品更多的適應(yīng)癥和發(fā)現(xiàn)副作用。在對臨床試驗數(shù)據(jù)和病人記錄進行分析后，可以對藥物進行重新定位，或者實現(xiàn)針對其他適應(yīng)癥的營銷。通過關(guān)聯(lián)分析等方法對試驗數(shù)據(jù)進行挖掘可能會發(fā)現(xiàn)事先想不到一些成果，大大提高數(shù)據(jù)的利用程度。
2.4 實時或者近乎實時地收集不良反應(yīng)報告可以促進藥物警戒。藥物警戒是上市藥品的安全保障體系，對藥物不良反應(yīng)進行監(jiān)測、評價和預(yù)防。通過聚類、關(guān)聯(lián)等大數(shù)據(jù)挖掘手段分析藥品不良反應(yīng)的情況，用藥、疾病、不良反應(yīng)的表現(xiàn)，是否跟某種化學(xué)成分有關(guān)等。例如不良反應(yīng)癥狀的聚類分析，化學(xué)成分與不良反應(yīng)癥狀的關(guān)聯(lián)分析等。另外在一些情況下，臨床實驗暗示出了一些情況但沒有足夠的統(tǒng)計數(shù)據(jù)去證明，現(xiàn)在基于臨床試驗大數(shù)據(jù)的分析可以給出證據(jù)。
2.5 針對性藥物研發(fā)：通過對大型數(shù)據(jù)集(例如基因組數(shù)據(jù))的分析發(fā)展個性化藥物。這一應(yīng)用考察遺傳變異、對特定疾病的易感性和對特殊藥物的反應(yīng)的關(guān)系，然后在藥物研發(fā)和用藥過程中考慮個人的遺傳變異因素。很多情況下，病人用同樣的用藥方案但是療效卻不一樣，部分原因是遺傳變異。針對同病種的不同的患者研發(fā)不同的用藥，或者給出不同的用法。
2.6 對藥物化學(xué)成分的組合和藥理進行挖掘，激發(fā)研發(fā)人員的靈感。例如針對于中醫(yī)藥物研發(fā)，用數(shù)據(jù)挖掘手段對于中藥方劑和癥候進行分析研究，探討方劑和針對癥狀之間的聯(lián)系，從功效、歸經(jīng)、藥性和藥味等方面進行分類特征分析。
3. 虛擬藥物臨床試驗分析系統(tǒng)
現(xiàn)在越來越多的臨床科研和藥物臨床試驗都是從日常的臨床工作中生成的大數(shù)據(jù)中經(jīng)過嚴(yán)格的條件篩選來提取數(shù)據(jù)的。正如我們在本文1.1和1.2中提到的案例一樣，所謂虛擬藥物臨床試驗，是以更廣泛的臨床數(shù)據(jù)采集，和從海量的醫(yī)院電子化的病歷中按照事先的設(shè)計需求經(jīng)過嚴(yán)格的條件篩選來開展的，雖然是虛擬的方法而不是傳統(tǒng)的方法，這種藥物臨床試驗研究有樣本代表更廣泛、成本低、效率高、研究成果更豐富等優(yōu)點。采用虛擬研究的方法可以完全替代某些傳統(tǒng)的藥物臨床研究，也可以作為某些傳統(tǒng)的藥物臨床研究的預(yù)試驗或探索性研究，以使真正的藥物臨床研究工作多、快、好、省。我們現(xiàn)在來看一下虛擬藥物臨床試驗分析系統(tǒng)是如何工作的。
3.1 虛擬藥物研究的基本思路
1、建設(shè)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)倉庫，充分整合和積累的臨床數(shù)據(jù)和藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)。
2、設(shè)計、選取藥物臨床試驗的觀察組樣本與對照組樣本。
3、應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探索藥物對于疾病治療的效果和產(chǎn)生的副作用。
4、應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)技術(shù)進行藥物臨床試驗效果的推斷和評價。
3.2 建立藥物臨床數(shù)據(jù)倉庫
建設(shè)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)倉庫有兩種途徑，一種是通過經(jīng)典的藥物臨床試驗設(shè)計來定制化和采集相關(guān)數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)的方法主要記錄在紙質(zhì)文檔上，也有專門數(shù)據(jù)錄入軟件，這種方法采集的數(shù)據(jù)是按照預(yù)先設(shè)計進行的，直接形成藥物臨床試驗的專用數(shù)據(jù)，但通常樣本數(shù)據(jù)量不會太大；另外一種是將醫(yī)院大量的、歷史的臨床用藥數(shù)據(jù)進行抽取、變換、裝載，然后充分整合積累的其他臨床數(shù)據(jù)和藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)，形成藥物臨床試驗數(shù)據(jù)源，為生成藥物臨床試驗數(shù)據(jù)提供支撐，這樣的樣本數(shù)據(jù)量可能很大，我們后面演示的方法就是采用種數(shù)據(jù)進行“虛擬”樣本篩選和分析的。
3.3 藥物臨床試驗樣本設(shè)計
藥物臨床試驗樣本根據(jù)藥物研究的需要可以有很多設(shè)計，例如單因素單水平設(shè)計，單因素兩水平設(shè)計，單因素多水平設(shè)計，配對設(shè)計設(shè)計，區(qū)組設(shè)計設(shè)計，重復(fù)測量設(shè)計等。我們這里以兩因素區(qū)組設(shè)計為例來介紹一下樣本篩選。本例僅以方法演示為目的，不考慮嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)專業(yè)意義。
本研究的疾病為動脈硬化心臟病，處理因素為藥物應(yīng)用，共有三種藥物，分別為倍他樂克、諾和靈、硝酸異山梨脂。區(qū)組因素為年齡，分了三個年齡段。觀察指標(biāo)為血鈉。我們科研設(shè)計按照“三要素、四原則”進行數(shù)據(jù)篩選。所謂“三要素”是研究人群，處理因素和觀察對象。所謂四原則是指隨機、對照、重復(fù)、均衡等原則。按照如下圖一的輸入條件，可以將數(shù)據(jù)集篩選出來，然后再用統(tǒng)計分析工具進行統(tǒng)計分析。

3.4 藥物臨床數(shù)據(jù)挖掘
應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)不僅可以提高藥物臨床數(shù)據(jù)的利用程度，而且可以探索和發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用中的新的積極作用和新的消極作用。利用多種數(shù)據(jù)挖掘方法分析臨床試驗數(shù)據(jù)和病人的電子化數(shù)據(jù)，可以確定藥物更多的適應(yīng)癥和發(fā)現(xiàn)未知的副作用。在對臨床試驗數(shù)據(jù)和病人記錄進行挖掘分析后，可以對藥物進行重新定位，或者實現(xiàn)針對其他適應(yīng)癥的推廣應(yīng)用。通過對藥物試驗數(shù)據(jù)進行挖掘可能會發(fā)現(xiàn)意想不到一些成果，大大提高數(shù)據(jù)的應(yīng)用效益。
如本例，我們使用數(shù)據(jù)挖掘的方法深入研究藥物對于實驗室指標(biāo)的影響。探索和發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用中的正負影響，可以通過觀察病人用藥前后的很多醫(yī)學(xué)特征和生理指標(biāo)來進行，而觀察更加客觀的各種實驗室指標(biāo)是很多藥物研究的必備設(shè)計之一。下面是一個應(yīng)用倍他樂克藥物治療冠心病的研究，我們應(yīng)用了數(shù)據(jù)挖掘的有關(guān)技術(shù)分析了倍他樂克的血藥濃度的變化對病人各個實驗室指標(biāo)的影響，如下圖二，顯示了部分實驗室指標(biāo)的影響結(jié)果。

以上結(jié)果需要與臨床醫(yī)務(wù)人員以及藥物研究人員共同探討。在刨去了各種人為因素以及業(yè)務(wù)系統(tǒng)客觀影響因素之后，我們可以發(fā)現(xiàn)先前未知的倍他樂克對病人生理指標(biāo)的影響，其中有些影響在醫(yī)學(xué)上可能是積極的，而有些影響在醫(yī)學(xué)上可能是反面的。
3.5 統(tǒng)計分析設(shè)計
虛擬藥物臨床試驗分析系統(tǒng)的統(tǒng)計分析模塊，包含了藥物研發(fā)中常用的統(tǒng)計分析方法，如T檢驗、方差分析、相分析、回歸分析、非參數(shù)檢驗等，設(shè)計思路按照統(tǒng)計學(xué)思維，首先對數(shù)據(jù)進行驗證，根據(jù)驗證結(jié)果選擇統(tǒng)計分析方法。下面我們以重復(fù)測量設(shè)計為例進行說明。
本研究的疾病為動脈硬化心臟病，處理因素為藥物應(yīng)用倍他樂克，觀察指標(biāo)為我們從數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)現(xiàn)有影響的血鉀指標(biāo)。我們可以使用3.3提供的模塊對篩選的樣本進行提取和分析，也可以從本模塊直接選取所需的數(shù)據(jù)并分析。重復(fù)測量分析有兩種方法，一個是Hotelling T2檢驗，另一個是方差分析，本系統(tǒng)提供了這兩種統(tǒng)計檢驗方法。
部分樣本數(shù)據(jù)如下圖三所示：

這里，我們僅觀察一下方差分析方法的結(jié)果輸出，如下圖四所示。

從圖中我們可以看到，根據(jù)P值得到：處理因素“倍他樂克”藥物對血鉀起作用，測量時間對血鉀有影響，處理因素和測量時間有交互影響。從而驗證了我們應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘得到的結(jié)果。
4. 數(shù)據(jù)挖掘在中藥研發(fā)上的應(yīng)用
以上內(nèi)容，我們重點是以西藥的研究應(yīng)用為例來說明以數(shù)據(jù)挖掘為特色的虛擬醫(yī)藥研究的方法。其實，數(shù)據(jù)挖掘和虛擬藥物研究還非常適合于中醫(yī)中藥的研究工作，因為中醫(yī)學(xué)本身是一個經(jīng)過幾千年不斷摸索、積累和驗證的、知識體系龐大的、具有完整理論體系的醫(yī)學(xué)科學(xué)，但我們還需要應(yīng)用現(xiàn)代知識不斷地深入理解、挖掘、提高和應(yīng)用，以便與現(xiàn)代科學(xué)能更好地融合。而數(shù)據(jù)挖掘正是探索和解釋中醫(yī)學(xué)奧秘的有力工具！

國內(nèi)許多單位也開展一些中醫(yī)中藥數(shù)據(jù)挖掘的局部性的嘗試?，F(xiàn)在，我們就將這些數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)中藥研究中的嘗試加以匯總，分列如下：

1、中藥配方中的文本數(shù)據(jù)挖掘；

2、對“藥理”起關(guān)鍵作用的“有效成分”——單體或化學(xué)成分的挖掘；

3、中藥方劑配伍規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘與研究；

4、方劑配伍物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效如(證侯、癥狀)關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘；

5、方劑配伍的用量與方劑效用級別間的關(guān)系(量效關(guān)系及模型) 挖掘；

6、中藥藥性理論與中藥有效成份的關(guān)系挖掘；

7、方劑中各藥味間的相關(guān)性挖掘；

8、相似病癥的隱含相似關(guān)系挖掘；

9、同種疾病不同藥方的相似性和差異性的挖掘和研究。

9、數(shù)據(jù)挖掘用于不確切病癥的分類和研究。

數(shù)據(jù)挖掘和虛擬中藥研究是一個大的方向、大的課題，本文顯然不能企及了，如果朋友們有興趣，我們以后可以專門探討。