大數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研方面的思考

1.基于大數(shù)據(jù)挖掘的虛擬醫(yī)藥科研案例

數(shù)據(jù)挖掘發(fā)展到今天，按照時(shí)下的概念應(yīng)該到了“大”數(shù)據(jù)挖掘的時(shí)代了。我們還是先從幾個(gè)相關(guān)案例開始吧。

1.1 虛擬臨床試驗(yàn)-大數(shù)據(jù)采集

我們首先來(lái)看這樣一個(gè)案例。2011年06月，輝瑞制藥有限公司宣布開展一項(xiàng)“虛擬”臨床研究，該項(xiàng)研究是一個(gè)得到美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的試點(diǎn)項(xiàng)目，首字母縮寫為“REMOTE”?！癛EMOTE”項(xiàng)目是在美國(guó)開展的第一項(xiàng)病人只需使用手機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)、而不用重復(fù)跑醫(yī)院的臨床研究，該項(xiàng)目的目標(biāo)是要確定此類“虛擬”臨床研究能否產(chǎn)生和傳統(tǒng)臨床研究一樣的結(jié)果。而傳統(tǒng)的臨床研究要求病人住在醫(yī)院附近，并且定期前往醫(yī)院或診所進(jìn)行初次檢查和多次后續(xù)檢查。如果這一項(xiàng)目有效，那它可能意味著全美國(guó)的病人都能參加今后的許多醫(yī)學(xué)研究。這樣一來(lái)，原先的科研項(xiàng)目中未得到充分代表的群體將得以參加，數(shù)據(jù)收集速度將大大加快，而且成本也很可能會(huì)大幅下降，參與者退出的幾率也很可能會(huì)降低不少。

從上例中，我們可以看到，利用互聯(lián)網(wǎng)可以收集遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)臨床科研樣本數(shù)目的超大量病人的臨床數(shù)據(jù)，而且其中有些臨床數(shù)據(jù)可能來(lái)自于更加便捷的可穿戴健康監(jiān)測(cè)設(shè)備。如果這樣的研究，在科研設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到有效執(zhí)行、各種誤差得到有效控制的情況下，科研的效率和成果的可信度可以顯著提高。正如輝瑞公司首席醫(yī)療官弗蕾達(dá)?劉易斯-霍爾所說(shuō)的：“讓更多樣化的人群得以參與研究有可能會(huì)推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步，并為更多的病人帶來(lái)更好的療效。”

1.2 虛擬藥物臨床試驗(yàn)-大數(shù)據(jù)挖掘

我們?cè)賮?lái)看另外一個(gè)案例。1992年，抗抑郁藥物帕羅西?。≒axil）獲準(zhǔn)上市；1996年，降膽固醇藥物普拉固（Pravachol）正式開售。兩種藥品生產(chǎn)企業(yè)的研究證明：每種藥物在單獨(dú)服用時(shí)是有效且安全的?？墒?，患者要是同時(shí)服用兩種藥是否安全，沒有人知道，甚至很少有人想過(guò)。美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析了數(shù)萬(wàn)例患者的電子病歷后，很快發(fā)現(xiàn)了一個(gè)出人意料的答案：同時(shí)服用兩種藥物的患者血糖含量較高。這對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)影響很大，過(guò)多的血糖對(duì)他們來(lái)說(shuō)是一種嚴(yán)重的健康威脅！科學(xué)家還通過(guò)分析血糖檢測(cè)結(jié)果和藥物處方，來(lái)尋找隱藏的規(guī)律。

對(duì)于單個(gè)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，他所經(jīng)歷的同時(shí)服用這兩種藥物的病人是很有限的，雖然其中可能有少數(shù)的糖尿病患者莫名其妙地血糖升高了，但醫(yī)生很難意識(shí)到這是由于病人同時(shí)服用了Paxil和Pravachol造成的。因?yàn)檫@是一種掩藏在大數(shù)據(jù)中的隱含規(guī)律，如果不是有人有目的地專門研究Paxil和Pravachol聯(lián)合用藥的安全性的話，個(gè)體醫(yī)生是很難揭示這個(gè)規(guī)律的。但是，臨床藥品成千上萬(wàn)，我們?cè)趺纯赡軐?duì)任意組合的兩、三種藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性進(jìn)行逐一研究呢？數(shù)據(jù)挖掘很可能是一種有效的、快速的、主動(dòng)式的探索多種藥聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題的方法！

研究者不必再召集患者去做臨床試驗(yàn)，那樣做的話花費(fèi)太大了。電子病歷及其計(jì)算機(jī)應(yīng)用的普及為醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘提供了新的機(jī)遇?？茖W(xué)家不再局限于通過(guò)召集志愿者來(lái)開展傳統(tǒng)的課題研究，而是更多地從現(xiàn)實(shí)生活中的實(shí)驗(yàn)中，如日常的大量的臨床案例中篩選數(shù)據(jù)并開展虛擬科研，這些并非來(lái)自計(jì)劃的課題立項(xiàng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保存在許多醫(yī)院的醫(yī)療記錄中。

類似本案例，應(yīng)用數(shù)據(jù)技術(shù)使得研究人員可以找出在藥物批準(zhǔn)上市時(shí)無(wú)法預(yù)見的問(wèn)題，例如一種藥物可能對(duì)特定人群產(chǎn)生怎樣的影響。另外，對(duì)醫(yī)療記錄的數(shù)據(jù)挖掘不僅將為研究帶來(lái)好處，還會(huì)提高醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)的效率。

1.3 虛擬藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)-知識(shí)發(fā)現(xiàn)

我們?cè)倏纯催@樣的一類研究。通常新藥研發(fā)的過(guò)程都比較漫長(zhǎng),投入巨大，風(fēng)險(xiǎn)也很高。有數(shù)據(jù)表明，新藥研發(fā)的平均時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15年,平均耗費(fèi)超過(guò)8億美元。但是,由于藥物療效的不佳和毒副作用太高，使得許多藥物的研發(fā)經(jīng)常在臨床階段就失敗了，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。作為藥物研發(fā)的源頭,藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和識(shí)別對(duì)藥物的研發(fā)成功率具有舉足輕重性的作用。隨著生物信息技術(shù)的不斷發(fā)展,以及蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)、化學(xué)基因組學(xué)數(shù)據(jù)的日益增長(zhǎng),應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)生物實(shí)驗(yàn)技術(shù),可為藥物新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)提供新的技術(shù)手段,為靶標(biāo)識(shí)別預(yù)測(cè)提供新的方法。構(gòu)建藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，利用智能計(jì)算技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)現(xiàn)有的藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)開展深入探索，以期發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)正是這樣一類研究，我們也稱之為藥物靶標(biāo)的知識(shí)發(fā)現(xiàn)。

傳統(tǒng)的藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，通常大都是通過(guò)大量的、反復(fù)的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，不僅成本高、效率低，成功率也很低，猶如瞎子摸象一樣，不好掌握方向。而應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘這一自動(dòng)的、主動(dòng)的、高效的探索技術(shù)，可以開展虛擬藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)，不僅大大加快了藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程，而且大幅減少了生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的次數(shù)和成本，同時(shí)也提高了傳統(tǒng)生化實(shí)驗(yàn)的成功率。

2. 數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研上的應(yīng)用

大數(shù)據(jù)時(shí)代，醫(yī)藥研發(fā)面臨更多的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，為了更好的節(jié)約研發(fā)成本，提高新藥研發(fā)成功率，研發(fā)出更有競(jìng)爭(zhēng)力的新藥，可以應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)開展虛擬醫(yī)學(xué)科研和藥物研究。數(shù)據(jù)挖掘在虛擬醫(yī)藥科研上的應(yīng)用，可以總結(jié)為如下幾個(gè)方面。

2.1 通過(guò)預(yù)測(cè)建模幫助制藥公司降低研發(fā)成本提高研發(fā)效率。模型基于藥物臨床試驗(yàn)階段之前的數(shù)據(jù)集及早期臨床階段的數(shù)據(jù)集，盡可能及時(shí)地預(yù)測(cè)臨床結(jié)果。評(píng)價(jià)因素包括產(chǎn)品的安全性、有效性、潛在的副作用和整體的試驗(yàn)結(jié)果。通過(guò)預(yù)測(cè)建?？梢越档歪t(yī)藥產(chǎn)品公司的研發(fā)成本，在通過(guò)數(shù)據(jù)建模和分析預(yù)測(cè)藥物臨床結(jié)果后，可以暫緩研究次優(yōu)的藥物，或者停止在次優(yōu)藥物上的昂貴的臨床試驗(yàn)。

2.2 通過(guò)挖掘病人數(shù)據(jù)，評(píng)估招募患者是否符合試驗(yàn)條件，從而加快臨床試驗(yàn)進(jìn)程，提出更有效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)建議。例如: 通過(guò)聚類方法對(duì)患者群體進(jìn)行聚類，尋找年齡、性別、病情、化驗(yàn)指標(biāo)等方面的特征，判定是否滿足試驗(yàn)條件，也可以根據(jù)這些特征更好的設(shè)立對(duì)照組。

2.3 分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和病人記錄可以確定藥品更多的適應(yīng)癥和發(fā)現(xiàn)副作用。在對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和病人記錄進(jìn)行分析后，可以對(duì)藥物進(jìn)行重新定位，或者實(shí)現(xiàn)針對(duì)其他適應(yīng)癥的營(yíng)銷。通過(guò)關(guān)聯(lián)分析等方法對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘可能會(huì)發(fā)現(xiàn)事先想不到一些成果，大大提高數(shù)據(jù)的利用程度。

2.4 實(shí)時(shí)或者近乎實(shí)時(shí)地收集不良反應(yīng)報(bào)告可以促進(jìn)藥物警戒。藥物警戒是上市藥品的安全保障體系，對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和預(yù)防。通過(guò)聚類、關(guān)聯(lián)等大數(shù)據(jù)挖掘手段分析藥品不良反應(yīng)的情況，用藥、疾病、不良反應(yīng)的表現(xiàn)，是否跟某種化學(xué)成分有關(guān)等。例如不良反應(yīng)癥狀的聚類分析，化學(xué)成分與不良反應(yīng)癥狀的關(guān)聯(lián)分析等。另外在一些情況下，臨床實(shí)驗(yàn)暗示出了一些情況但沒有足夠的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)去證明，現(xiàn)在基于臨床試驗(yàn)大數(shù)據(jù)的分析可以給出證據(jù)。

2.5 針對(duì)性藥物研發(fā)：通過(guò)對(duì)大型數(shù)據(jù)集(例如基因組數(shù)據(jù))的分析發(fā)展個(gè)性化藥物。這一應(yīng)用考察遺傳變異、對(duì)特定疾病的易感性和對(duì)特殊藥物的反應(yīng)的關(guān)系，然后在藥物研發(fā)和用藥過(guò)程中考慮個(gè)人的遺傳變異因素。很多情況下，病人用同樣的用藥方案但是療效卻不一樣，部分原因是遺傳變異。針對(duì)同病種的不同的患者研發(fā)不同的用藥，或者給出不同的用法。

2.6 對(duì)藥物化學(xué)成分的組合和藥理進(jìn)行挖掘，激發(fā)研發(fā)人員的靈感。例如針對(duì)于中醫(yī)藥物研發(fā)，用數(shù)據(jù)挖掘手段對(duì)于中藥方劑和癥候進(jìn)行分析研究，探討方劑和針對(duì)癥狀之間的聯(lián)系，從功效、歸經(jīng)、藥性和藥味等方面進(jìn)行分類特征分析。

3. 虛擬藥物臨床試驗(yàn)分析系統(tǒng)

現(xiàn)在越來(lái)越多的臨床科研和藥物臨床試驗(yàn)都是從日常的臨床工作中生成的大數(shù)據(jù)中經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的條件篩選來(lái)提取數(shù)據(jù)的。正如我們?cè)诒疚?.1和1.2中提到的案例一樣，所謂虛擬藥物臨床試驗(yàn)，是以更廣泛的臨床數(shù)據(jù)采集，和從海量的醫(yī)院電子化的病歷中按照事先的設(shè)計(jì)需求經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的條件篩選來(lái)開展的，雖然是虛擬的方法而不是傳統(tǒng)的方法，這種藥物臨床試驗(yàn)研究有樣本代表更廣泛、成本低、效率高、研究成果更豐富等優(yōu)點(diǎn)。采用虛擬研究的方法可以完全替代某些傳統(tǒng)的藥物臨床研究，也可以作為某些傳統(tǒng)的藥物臨床研究的預(yù)試驗(yàn)或探索性研究，以使真正的藥物臨床研究工作多、快、好、省。我們現(xiàn)在來(lái)看一下虛擬藥物臨床試驗(yàn)分析系統(tǒng)是如何工作的。

3.1 虛擬藥物研究的基本思路

3.2 建立藥物臨床數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)

建設(shè)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)有兩種途徑，一種是通過(guò)經(jīng)典的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)定制化和采集相關(guān)數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)的方法主要記錄在紙質(zhì)文檔上，也有專門數(shù)據(jù)錄入軟件，這種方法采集的數(shù)據(jù)是按照預(yù)先設(shè)計(jì)進(jìn)行的，直接形成藥物臨床試驗(yàn)的專用數(shù)據(jù)，但通常樣本數(shù)據(jù)量不會(huì)太大；另外一種是將醫(yī)院大量的、歷史的臨床用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行抽取、變換、裝載，然后充分整合積累的其他臨床數(shù)據(jù)和藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)，形成藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)源，為生成藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支撐，這樣的樣本數(shù)據(jù)量可能很大，我們后面演示的方法就是采用種數(shù)據(jù)進(jìn)行“虛擬”樣本篩選和分析的。

3.3 藥物臨床試驗(yàn)樣本設(shè)計(jì)

藥物臨床試驗(yàn)樣本根據(jù)藥物研究的需要可以有很多設(shè)計(jì)，例如單因素單水平設(shè)計(jì)，單因素兩水平設(shè)計(jì)，單因素多水平設(shè)計(jì)，配對(duì)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)，區(qū)組設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)，重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等。我們這里以兩因素區(qū)組設(shè)計(jì)為例來(lái)介紹一下樣本篩選。本例僅以方法演示為目的，不考慮嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)專業(yè)意義。

本研究的疾病為動(dòng)脈硬化心臟病，處理因素為藥物應(yīng)用，共有三種藥物，分別為倍他樂克、諾和靈、硝酸異山梨脂。區(qū)組因素為年齡，分了三個(gè)年齡段。觀察指標(biāo)為血鈉。我們科研設(shè)計(jì)按照“三要素、四原則”進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選。所謂“三要素”是研究人群，處理因素和觀察對(duì)象。所謂四原則是指隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡等原則。按照如下圖一的輸入條件，可以將數(shù)據(jù)集篩選出來(lái)，然后再用統(tǒng)計(jì)分析工具進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3.4 藥物臨床數(shù)據(jù)挖掘

應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)不僅可以提高藥物臨床數(shù)據(jù)的利用程度，而且可以探索和發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用中的新的積極作用和新的消極作用。利用多種數(shù)據(jù)挖掘方法分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和病人的電子化數(shù)據(jù)，可以確定藥物更多的適應(yīng)癥和發(fā)現(xiàn)未知的副作用。在對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和病人記錄進(jìn)行挖掘分析后，可以對(duì)藥物進(jìn)行重新定位，或者實(shí)現(xiàn)針對(duì)其他適應(yīng)癥的推廣應(yīng)用。通過(guò)對(duì)藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘可能會(huì)發(fā)現(xiàn)意想不到一些成果，大大提高數(shù)據(jù)的應(yīng)用效益。

如本例，我們使用數(shù)據(jù)挖掘的方法深入研究藥物對(duì)于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響。探索和發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用中的正負(fù)影響，可以通過(guò)觀察病人用藥前后的很多醫(yī)學(xué)特征和生理指標(biāo)來(lái)進(jìn)行，而觀察更加客觀的各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是很多藥物研究的必備設(shè)計(jì)之一。下面是一個(gè)應(yīng)用倍他樂克藥物治療冠心病的研究，我們應(yīng)用了數(shù)據(jù)挖掘的有關(guān)技術(shù)分析了倍他樂克的血藥濃度的變化對(duì)病人各個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響，如下圖二，顯示了部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響結(jié)果。

以上結(jié)果需要與臨床醫(yī)務(wù)人員以及藥物研究人員共同探討。在刨去了各種人為因素以及業(yè)務(wù)系統(tǒng)客觀影響因素之后，我們可以發(fā)現(xiàn)先前未知的倍他樂克對(duì)病人生理指標(biāo)的影響，其中有些影響在醫(yī)學(xué)上可能是積極的，而有些影響在醫(yī)學(xué)上可能是反面的。

3.5 統(tǒng)計(jì)分析設(shè)計(jì)

虛擬藥物臨床試驗(yàn)分析系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析模塊，包含了藥物研發(fā)中常用的統(tǒng)計(jì)分析方法，如T檢驗(yàn)、方差分析、相關(guān)分析、回歸分析、非參數(shù)檢驗(yàn)等，設(shè)計(jì)思路按照統(tǒng)計(jì)學(xué)思維，首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果選擇統(tǒng)計(jì)分析方法。下面我們以重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)為例進(jìn)行說(shuō)明。

本研究的疾病為動(dòng)脈硬化心臟病，處理因素為藥物應(yīng)用倍他樂克，觀察指標(biāo)為我們從數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)現(xiàn)有影響的血鉀指標(biāo)。我們可以使用3.3提供的模塊對(duì)篩選的樣本進(jìn)行提取和分析，也可以從本模塊直接選取所需的數(shù)據(jù)并分析。重復(fù)測(cè)量分析有兩種方法，一個(gè)是Hotelling T2檢驗(yàn)，另一個(gè)是方差分析，本系統(tǒng)提供了這兩種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法。

部分樣本數(shù)據(jù)如下圖三所示：

這里，我們僅觀察一下方差分析方法的結(jié)果輸出，如下圖四所示。

從圖中我們可以看到，根據(jù)P值得到：處理因素“倍他樂克”藥物對(duì)血鉀起作用，測(cè)量時(shí)間對(duì)血鉀有影響，處理因素和測(cè)量時(shí)間有交互影響。從而驗(yàn)證了我們應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘得到的結(jié)果。

4. 數(shù)據(jù)挖掘在中藥研發(fā)上的應(yīng)用

以上內(nèi)容，我們重點(diǎn)是以西藥的研究應(yīng)用為例來(lái)說(shuō)明以數(shù)據(jù)挖掘為特色的虛擬醫(yī)藥研究的方法。其實(shí)，數(shù)據(jù)挖掘和虛擬藥物研究還非常適合于中醫(yī)中藥的研究工作，因?yàn)橹嗅t(yī)學(xué)本身是一個(gè)經(jīng)過(guò)幾千年不斷摸索、積累和驗(yàn)證的、知識(shí)體系龐大的、具有完整理論體系的醫(yī)學(xué)科學(xué)，但我們還需要應(yīng)用現(xiàn)代知識(shí)不斷地深入理解、挖掘、提高和應(yīng)用，以便與現(xiàn)代科學(xué)能更好地融合。而數(shù)據(jù)挖掘正是探索和解釋中醫(yī)學(xué)奧秘的有力工具！

國(guó)內(nèi)許多單位也開展一些中醫(yī)中藥數(shù)據(jù)挖掘的局部性的嘗試?，F(xiàn)在，我們就將這些數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)中藥研究中的嘗試加以匯總，分列如下：