機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)正幫助化學(xué)家搜尋藥物

2016年，制藥公司Sunovion給一群經(jīng)驗(yàn)豐富的員工布置了一項(xiàng)不同尋常的作業(yè)。在位于美國(guó)馬薩諸塞州馬爾伯勒的公司總部，這些藥劑師被要求玩一個(gè)游戲，以便確定誰(shuí)能發(fā)現(xiàn)針對(duì)新藥的最好的先導(dǎo)化合物。他們的工作臺(tái)上是一個(gè)由上百種化學(xué)結(jié)構(gòu)組成的網(wǎng)格，其中僅有10種被標(biāo)上了關(guān)于其生物效應(yīng)的信息。專家們不得不利用辛苦獲得的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)方面的知識(shí)，選擇其他可能最終成為候選藥物的分子。在11名參與者中，有10人花了好幾個(gè)小時(shí)才艱難地完成任務(wù)。不過(guò)，有1名參與者僅用了幾毫秒便輕松過(guò)關(guān)——因?yàn)樗且粋€(gè)算法。

這個(gè)電腦程序是Willem van Hoorn腦力勞動(dòng)的產(chǎn)物。van Hoorn是利用人工智能設(shè)計(jì)藥物的初創(chuàng)公司——Exscientia化學(xué)信息學(xué)部門的負(fù)責(zé)人。該公司總部位于英國(guó)敦提，想同Sunovion擴(kuò)展新興的伙伴關(guān)系，因此這次比賽事關(guān)重大。“我的信譽(yù)冒著極大的風(fēng)險(xiǎn)。”van Hoorn說(shuō)。20輪游戲過(guò)后，他統(tǒng)計(jì)了得分，然后長(zhǎng)舒了一口氣。只有一位尋找藥物的專家打敗了機(jī)器。

自此以后，Exscientia和Sunovion繼續(xù)開(kāi)展合作，以發(fā)現(xiàn)精神治療藥物。“這場(chǎng)競(jìng)賽確實(shí)幫助獲得了那些作出化學(xué)研究決定的人們的支持。”在Sunovion公司負(fù)責(zé)計(jì)算化學(xué)業(yè)務(wù)的Scott Brown表示。

探索化學(xué)宇宙

要想在化學(xué)宇宙中“航行”，最好有一幅地圖。2001年，瑞士伯爾尼大學(xué)化學(xué)家Jean-Louis Reymond開(kāi)始利用計(jì)算機(jī)繪制盡可能多的化學(xué)空間。16年后，他積累了全世界最大的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)——由1660億種化合物構(gòu)成的巨大虛擬庫(kù)。這個(gè)被稱為GDB-17的數(shù)據(jù)庫(kù)包括所有最多由17個(gè)原子構(gòu)成并且從化學(xué)角度看很合理的有機(jī)分子。這也是Reymond的計(jì)算機(jī)所能處理的數(shù)據(jù)量的上限。

為理解這些繁多的可能的藥物起點(diǎn)，Reymond想到了一種組織化學(xué)宇宙的方法。受元素周期表的啟發(fā)，他將化合物在一個(gè)多維空間中分組。在這個(gè)空間中，鄰近的化合物擁有相關(guān)聯(lián)的屬性。位置則根據(jù)諸如每種化合物有多少個(gè)碳原子等42個(gè)特征進(jìn)行分配。

對(duì)于每種進(jìn)入市場(chǎng)的藥物來(lái)說(shuō)，會(huì)有幾百萬(wàn)種化合物在化學(xué)性質(zhì)上和其幾乎相同。其中一些化合物的表現(xiàn)甚至比已經(jīng)獲批的藥物還好。藥劑師在沒(méi)有外界幫助的情況下幾乎不可能想象出所有這些差異?！肮庥眉埡凸P，你肯定沒(méi)辦法搞清楚這些同分異構(gòu)體?！盧eymond表示。

Reymond和同事通過(guò)尋找化合物之間的相似性，辨別出在治療上有前景的被證實(shí)藥物的“近鄰”。該團(tuán)隊(duì)利用一種特定的藥物作為起點(diǎn)，僅在3分鐘內(nèi)便梳理了數(shù)據(jù)庫(kù)中所有1660億種化合物，以尋找引人注目的候選藥物。在一項(xiàng)概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，Reymond從一種同煙堿型乙酰膽堿受體（一個(gè)和神經(jīng)系統(tǒng)以及肌肉功能相關(guān)的疾病的有用靶點(diǎn)）相結(jié)合的已知分子入手，編輯了一個(gè)由344種相關(guān)化合物組成的最終候選藥物名單。該團(tuán)隊(duì)合成了3種藥物，并且發(fā)現(xiàn)有兩種可強(qiáng)有力地激活上述受體，因此可能在治療衰老過(guò)程中出現(xiàn)的肌肉萎縮方面排上用場(chǎng)。Reymond介紹說(shuō)，這種方法就像利用地質(zhì)圖弄清楚到哪里開(kāi)采黃金?！澳阈枰恍┓椒ㄟx擇將去哪里挖掘?！?

另一種替代方法

另一種替代方法利用計(jì)算機(jī)獲得眾多金礦位置，而無(wú)須過(guò)多擔(dān)心起始地點(diǎn)。就尋找藥物而言，這意味著在巨大的化合物庫(kù)中進(jìn)行篩選，以尋找同既定蛋白相結(jié)合的小分子。首先，研究人員利用X射線結(jié)晶學(xué)拍下蛋白的快照，以確定結(jié)合部位的形狀。隨后，利用分子對(duì)接算法，計(jì)算化學(xué)家一步步地搜遍整個(gè)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，以尋找針對(duì)任何既定部位的最佳匹配小分子。

隨著計(jì)算能力的爆發(fā)，這些算法的性能也得以改善。2016年，由Brian Shoichet領(lǐng)導(dǎo)的加州大學(xué)舊金山分?；瘜W(xué)家在尋找一類新的止痛藥的過(guò)程中，展示了這種方法的潛力。該團(tuán)隊(duì)篩選了300多萬(wàn)種市場(chǎng)上可買到的化合物，目標(biāo)是尋找在不干擾密切相關(guān)的β-arrestin信號(hào)通路的情況下可選擇性激活μ-阿片受體信號(hào)以緩解疼痛感的候選藥物。研究認(rèn)為，β-arrestin信號(hào)通路同阿片類藥物的副作用存在關(guān)聯(lián)，包括呼吸速率下降和便秘。研究人員迅速?gòu)木薮蟮幕衔飻?shù)據(jù)庫(kù)中篩選出23種排名靠前的化合物，以供后續(xù)研究。

在試管中，7種候選藥物具有所期望的活性。進(jìn)一步的研發(fā)將其中一種轉(zhuǎn)變成PZM21—— 一種作用于μ-阿片受體但無(wú)須激活β-arrestin的化合物。目前，總部位于舊金山、由Shoichet共同創(chuàng)建的生物技術(shù)公司Epiodyne正試圖基于這些發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)更加安全的止痛藥。Shoichet計(jì)劃利用相同方法尋找調(diào)節(jié)其他G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的化合物。GPCR是一類據(jù)估測(cè)占到40%藥物靶點(diǎn)的蛋白家族。

他的團(tuán)隊(duì)還在利用由1億種化合物構(gòu)成的虛擬“星云圖”開(kāi)展類似試驗(yàn)。這些化合物此前從未被制造出來(lái)，但應(yīng)該很容易合成。行業(yè)藥物開(kāi)發(fā)者也在測(cè)試這種方法：總部位于馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Nimbus將擁有天然化學(xué)物質(zhì)特性的化合物整合進(jìn)分子對(duì)接的篩選。通常，要獲得天然化學(xué)物質(zhì)，需要不辭辛苦地從諸如土壤等自然環(huán)境中收集。上述過(guò)程則避免了這一麻煩。不過(guò)，它們能否促成新藥物尚無(wú)定論。

利用機(jī)器學(xué)習(xí)

這些數(shù)據(jù)搜尋方法被不斷地嘗試和測(cè)驗(yàn)，但涉及其中的計(jì)算機(jī)只能遵循腳本說(shuō)明。計(jì)算藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的最新前沿技術(shù)是機(jī)器學(xué)習(xí)，即算法利用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)教會(huì)自己辨別哪種化合物同哪個(gè)靶點(diǎn)相結(jié)合，并且發(fā)現(xiàn)對(duì)人眼來(lái)說(shuō)不可見(jiàn)的模式。約有十幾家公司涌現(xiàn)出來(lái)，并且創(chuàng)建了藥物尋找算法。它們通常和大型制藥公司合作，對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試。

Exscientia首席執(zhí)行官Andrew Hopkins提出了一個(gè)強(qiáng)有力的案例，證實(shí)這些算法的威力。發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化用于臨床前測(cè)試的候選藥物平均需要4.5年的時(shí)間，而藥劑師通常要合成上千種化合物，才能獲得有前景的先導(dǎo)化合物。即便這樣，它們最終進(jìn)入市場(chǎng)的幾率也非常小。Exscientia的方法——利用各種算法，包括一種令Sunovion研發(fā)主管們印象深刻的算法，可能將這一時(shí)間線縮短至一年，并且能使藥品研發(fā)活動(dòng)需要考慮的化合物數(shù)量大大減少。

2015年，Exscientia為總部位于日本大阪的住友制藥公司（Sunovion是其子公司）完成了一項(xiàng)為期12個(gè)月的藥物研發(fā)活動(dòng)。研究人員訓(xùn)練他們的人工智能工具尋找同時(shí)調(diào)節(jié)兩種GPCR的小分子，然后發(fā)現(xiàn)他們僅需要合成不到400種化合物，便能辨別出良好的候選藥物。隨后出現(xiàn)的藥物如今正準(zhǔn)備進(jìn)入治療精神疾病的臨床試驗(yàn)。從今年5月開(kāi)始，該公司同總部位于法國(guó)巴黎的賽諾菲和總部位于布倫特福德的葛蘭素史克簽署了金額達(dá)上億美元的協(xié)議。

總部位于加州圣布魯諾的人工智能藥物設(shè)計(jì)公司Numerate首席科技官Brandon Allgood介紹說(shuō)，除了辨別先導(dǎo)化合物，機(jī)器學(xué)習(xí)算法還能幫助藥物開(kāi)發(fā)者盡早決定放棄哪些化合物。如果一種化合物無(wú)法在數(shù)月后通過(guò)毒性或者吸收測(cè)試，那么將其制造出來(lái)并且進(jìn)行測(cè)試是沒(méi)有意義的。Allgood表示，在人工智能的幫助下，僅需要幾毫秒便能決定它是否應(yīng)該“出局”。今年，Numerate已同制藥公司達(dá)成兩項(xiàng)協(xié)議，針對(duì)人工智能發(fā)現(xiàn)的藥物開(kāi)展面向心臟病和心律失?；颊叩呐R床試驗(yàn)。