再話大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

現(xiàn)在，大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依然在“熱銷”中，盡管并不是所有的人都持積極的態(tài)度，也盡管依然不少項(xiàng)目在遭遇挫折，但仍然有不少前仆后繼者。是的，歷史證明，一項(xiàng)新的技術(shù)正真落地需要千錘百煉!另外，很多事情也不是單靠熱情和金錢就能搞好的，有很多案例：有資金實(shí)力的機(jī)構(gòu)緊跟潮流并急于求成，投入了不少的資金和人力轉(zhuǎn)向熱門領(lǐng)域搞了多年，也未能取得很大成效。實(shí)際上，我們還需要更多的毅力、時(shí)間、人才、智慧和奮斗，才可能成功。

題圖

話歸正題，我們先來(lái)回顧一下近期的相關(guān)信息。

健康大數(shù)據(jù)與基因數(shù)據(jù)應(yīng)用

隨著有關(guān)研究人員努力整合來(lái)自健康檔案、基因組和其他生理數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，廣大患者正在做出越來(lái)越多的貢獻(xiàn)。可穿戴設(shè)備，如智能手機(jī)和FitBits正在收集有關(guān)運(yùn)動(dòng)與心率數(shù)據(jù)，而這樣的數(shù)據(jù)量也還在不斷攀升，因?yàn)槭占@種數(shù)據(jù)越來(lái)越簡(jiǎn)易可行，每個(gè)患者都可能成為一個(gè)大數(shù)據(jù)生產(chǎn)者，我們?cè)诩依锘蛘吖矆?chǎng)所收集的健康數(shù)據(jù)將會(huì)大大超過(guò)我們所積累的臨床數(shù)據(jù)。我們正在努力收集不同模式的數(shù)據(jù)，從基因組到臨床醫(yī)學(xué)環(huán)境，然后將其鏈接到具體的病人身上。進(jìn)一步地，我們可以利用碎片化的計(jì)算方式使得今日我們的大數(shù)據(jù)計(jì)算就像袖珍計(jì)算機(jī)問(wèn)題一樣簡(jiǎn)單。隨著科學(xué)家想方設(shè)法地整合碎片化數(shù)據(jù)，廣大患者將是最終的獲益者。

當(dāng)前，我們收集并維護(hù)這些豐富的基因組信息，是為了解釋基因突變對(duì)于個(gè)體生理健康的影響，其中較早一個(gè)實(shí)踐的是病理學(xué)。臨床藥理學(xué)聯(lián)盟已經(jīng)將藥物-基因關(guān)聯(lián)，基于PharmGKB數(shù)據(jù)庫(kù)，投入實(shí)施并用于臨床使用。比方說(shuō)，帶有某種基因突變的個(gè)體將會(huì)對(duì)特定的抗凝劑產(chǎn)生很差的反應(yīng)效果，從而導(dǎo)致心臟病發(fā)作的可能性增加。其實(shí)，將健康維護(hù)與基因發(fā)現(xiàn)如何更好地結(jié)合起來(lái)，仍然是人類面對(duì)的一個(gè)問(wèn)題，完成這個(gè)過(guò)程需要我們投入更多的時(shí)間和精力。從研究的角度看，結(jié)合基因型與表現(xiàn)型信息給我們帶來(lái)了累累碩果。大部分疾病相關(guān)基因變異是通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究而鑒別得來(lái)的，在這個(gè)研究過(guò)程中，大量的患有某種疾病的個(gè)體參與了相關(guān)檢測(cè)，以確定遺傳特征識(shí)別。研究人員現(xiàn)在可以從健康記錄反向工作，以確定什么臨床表現(xiàn)是與給定的基因變異密切相關(guān)的?？茖W(xué)家們甚至正致力于分析百萬(wàn)人群計(jì)劃的基因組信息，其中包括蛋白質(zhì)組，轉(zhuǎn)錄組以及代謝組等等，并計(jì)劃應(yīng)用人工智能來(lái)探索這個(gè)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)。

以上這些是有關(guān)健康大數(shù)據(jù)與基因數(shù)據(jù)方面的應(yīng)用。接下來(lái)，我們?cè)賮?lái)關(guān)注一下近期精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用進(jìn)展。

基因研究與基因治療

1. 我們先看一看有關(guān)基因治療的積極案例。

荷蘭著名基因療法開發(fā)商UniQure公司，最近公布了一項(xiàng)先行實(shí)驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)，將有助于其罕見(jiàn)病療法AMT-110的進(jìn)一步開發(fā)。AMT-110是一種用于治療罕見(jiàn)病Sanfilippo B syndrome的基因療法。Sanfilippo B syndrome是由于兒童體內(nèi)一種名為NaGlu蛋白的缺失而導(dǎo)致的致死性疾病。在這項(xiàng)先行實(shí)驗(yàn)中，四名患者接受了單一劑量的AMT-110，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的NaGlu水平在治療三個(gè)月后上升了17%之多，更令UniQure研究人員振奮的是這一效果在12個(gè)月后依然存在。這也是UniQure公司首次公布AMT-110的相關(guān)數(shù)據(jù)，此前研究表明如果能將Sanfilippo B syndrome患者體內(nèi)的NaGlu水平提高5%-10%，即可大大延長(zhǎng)患者的生存期和提高他們的生活質(zhì)量。據(jù)此，UniQure公司計(jì)劃進(jìn)一步開展關(guān)于AMT-110更近一步的臨床研究。

2015年10月，基因治療公司Spark Therapeutics在揭曉了對(duì)一種致盲性罕見(jiàn)遺傳病的基因治療臨床后期試驗(yàn)研究的正性結(jié)果之后，實(shí)驗(yàn)性基因治療幫助改善了患者的視力，使得把它變成為美國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的基因治療藥物又向前推進(jìn)了一步，股票暴漲高達(dá)50.2%。這家在費(fèi)城起家的藥物開發(fā)公司稱，其領(lǐng)先的藥物SPK-RPE65，目標(biāo)是改善遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良視力(IRD)患者的視力和對(duì)光線敏感性，目前產(chǎn)品達(dá)到了III期臨床研究的主要目標(biāo)，顯示了功能性視力的改善。參與該研究的一位研究人員在Spark Therapeutics公司的一份聲明中說(shuō)到，科學(xué)家們看到了“朝著完全失明狀況發(fā)展的患者的視力得到了實(shí)質(zhì)性恢復(fù)”。SPK-RPE65是一種基因治療，治療旨在插入正確的基因進(jìn)入缺陷的細(xì)胞。該研究測(cè)試了這種基因藥物在31例IRDs患者的治療作用。IRD是一大類影響視網(wǎng)膜的遺傳性疾病。

以上是基因治療在罕見(jiàn)病臨床方面取得的進(jìn)展。

2. 我們?cè)賮?lái)看一看基因治療的負(fù)面案例。

最近，基因療法的先驅(qū)Bluebird生物醫(yī)藥公司在美國(guó)血液病學(xué)會(huì)會(huì)議上公布了其基因療法LentiGlobin BB305的最新臨床研究結(jié)果。研究人員發(fā)現(xiàn)BB305療法在一些帶有β-球蛋白基因缺陷患者群體中未能表現(xiàn)出顯著性差異。β-球蛋白基因缺陷會(huì)使得患者不能產(chǎn)生足夠的血紅蛋白，從而引起嚴(yán)重的貧血癥。此次研究的適應(yīng)癥β-地中海貧血,被劃分為兩個(gè)關(guān)鍵患者群體：即能產(chǎn)生少量球蛋白患者群體和未能產(chǎn)生球蛋白患者群體。幾個(gè)月前公布的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明這一療法對(duì)后者療效并不明顯，這些患者在6-18月之后仍然要接受輸血治療。

這一結(jié)果促使該公司不得不調(diào)整了BB305的研究計(jì)劃，并將該療法的適應(yīng)癥群體放在癥狀較輕的地中海貧血患者中。曾幾何時(shí)，憑借基因療法的光環(huán)，Bluebird公司股價(jià)被炒至194美元之多，而BB305也被認(rèn)為可以在鐮刀型紅細(xì)胞貧血中發(fā)揮作用。如今隨著BB305一系列數(shù)據(jù)的公布，公司股價(jià)已經(jīng)被腰斬。事實(shí)上，最近一段時(shí)間基因療法接連受挫。在最近，另一個(gè)基因療法先驅(qū)UniQure決定放棄其基因療法Glybera在美國(guó)上市的決定。如今，Bluebird公司的遭遇無(wú)疑使基因療法更加雪上加霜?；蛟S，這種極具前景的療法還需要克服不少困難才能真正涅盤重生，成為醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的新星。

基因治療在臨床中歷經(jīng)起伏。多年前基因治療因?yàn)槲＜吧踩珕?wèn)題而擱淺。但之后一些主要研究者認(rèn)為，他們已經(jīng)學(xué)會(huì)了如何開發(fā)安全有效的傳遞工具來(lái)修復(fù)基因，從而治療疾病或長(zhǎng)期修復(fù)病癥?；虔煼ㄔ诮陙?lái)已經(jīng)從假想逐漸變成了現(xiàn)實(shí)。然而，這一療法經(jīng)歷的起起伏伏，讓人不禁為其前景打上了一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)。Bluebird公司公布了基因療法LentiGlobin BB305的最新臨床研究結(jié)果。然而，這一結(jié)果未能達(dá)到預(yù)期，使公司股價(jià)遭受重創(chuàng)，基因療法的前景蒙上了一層陰云。腫瘤免疫、基因治療都是工具技術(shù)與平臺(tái)型公司結(jié)合之后，在疾病領(lǐng)域的重大突破，

3. 最后，基因應(yīng)用公司仍在火拼

藥物開發(fā)的III 期臨床研究，通常是一個(gè)公司將其治療方案提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的最后階段。Spark Therapeutics公司表示，它計(jì)劃這項(xiàng)治療IRD的藥物SPK-RPE65在2016年能獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)。雖然目前沒(méi)有針對(duì)IRD被批準(zhǔn)的治療，但是這些結(jié)果使Spark Therapeutics公司輕松地超越了對(duì)手一步，包括應(yīng)用基因技術(shù)公司，Avalanche生物技術(shù)公司和ReGenxbio公司。這些公司也開始了他們自己的對(duì)于眼病的治療研究。

Dimension Therapeutics公司研究的藥物主要針對(duì)血友病。去年6月，Dimension Therapeutics公司作出一系列舉措，不斷推進(jìn)基因治療療法，并與拜耳公司簽訂了一項(xiàng)總價(jià)值約2.5億美元的協(xié)議。根據(jù)這一協(xié)議，拜耳公司將資助Dimension公司開發(fā)的治療A型血友病的所有臨床前研究以及隨后的前期臨床研究。一旦獲得成功，拜耳公司將負(fù)責(zé)最后的臨床上三期研究，并將獲得這種療法的全球商業(yè)權(quán)利。而Dimension公司將會(huì)保留B型血友病療法的所有權(quán)。

同時(shí)，最近輝瑞公司支付給Spark 2000萬(wàn)美元預(yù)付款獲得SPK-FIX，一些用于需要修復(fù)血友病B基因的治療項(xiàng)目之一，這種基因治療方法被廣泛認(rèn)為是重要的下一代方法，相比目前使用的血友病藥物有顯著的改善。而像SPK-RPE65，Spark計(jì)劃使用AAV傳遞介質(zhì)為患者提供基因治療。

另一方面，UniQure公司一直以來(lái)都致力于基因療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用。此次AMT-110的積極數(shù)據(jù)將進(jìn)一步推動(dòng)公司在這一領(lǐng)域中的發(fā)展。作為基因療法領(lǐng)域的先驅(qū)者之一，UniQure公司目前在多個(gè)疾病領(lǐng)域中都有自己的產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃。公司目前進(jìn)度最快的產(chǎn)品Glybera目前已經(jīng)完成了一項(xiàng)臨床三期研究，F(xiàn)DA此前曾要求公司再進(jìn)行另外一次三期研究以幫助FDA做出最后的決定。此外，公司還在血友病以及帕金森癥等方面都有條不紊的進(jìn)行研究。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)任重道遠(yuǎn)

從上面信息中我們可以看到，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用尚面臨諸多挑戰(zhàn)，從技術(shù)上還需要不斷改進(jìn)和完善。例如，基因療法在治療罕見(jiàn)病方面的結(jié)果也是令人悲喜交加。不僅如此，用于治療復(fù)雜疾病的基因療法的價(jià)格，可能也會(huì)達(dá)到非常高的水平。但投資者非?？春瞄_發(fā)這種療法的公司。今年1月份，以治療眼疾為目標(biāo)的生物技術(shù)公司Spark Therapeutics在上市首日的市值就已經(jīng)達(dá)到了12億美元。UniQure研發(fā)的藥物Glybera用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥，這種療法在去年11月份上市，其價(jià)格高達(dá)每名病人110萬(wàn)歐元(約合120萬(wàn)美元)，目標(biāo)是那些缺少蛋白質(zhì)以分解脂肪分子的患者。

目前，即使基因治療的效果達(dá)到了很高的水平，但從經(jīng)濟(jì)上還不太可能全面普及，因?yàn)橛行┗虔煼▽?shí)在是太昂貴了，不是每個(gè)患者都能承擔(dān)的?；虔煼ㄖ挥性诩夹g(shù)上的可靠性、療效的顯著性和經(jīng)濟(jì)上的可接受性三者俱佳的情況下，才能真正走向成熟，才能真正廣泛應(yīng)用于臨床。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)任重道遠(yuǎn)!