運用先進(jìn)數(shù)據(jù)分析手段 不斷提升我國仿制藥研發(fā)水平

廣義上講，仿制藥是指專利到期的已上市藥物，又被稱為非專利藥。在我國，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，包括中成藥、天然藥物、化學(xué)原料藥及其制劑等。由于仿制藥已經(jīng)銷售多年，療效確切，因此對醫(yī)藥企業(yè)來說具有研發(fā)成本低、周期短、見效快的優(yōu)點。對比于價格昂貴的專利藥，仿制藥價格低廉，無論是在美國還是在歐洲，它都是藥品消費的主流，承擔(dān)著維護(hù)大眾健康的重要責(zé)任，具有提升醫(yī)療服務(wù)水平、降低醫(yī)療支出等經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。 據(jù)專業(yè)市場調(diào)研機(jī)構(gòu)IMS Health公司的數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)入21世紀(jì)，世界將迎來眾多專利藥集中到期的高峰期。尤其是近十年以來，每年都有不少專利藥到期。2007年，全球共計有35種暢銷專利藥到期，其市場銷售額預(yù)計將達(dá)820億美元；而2008年則有年銷售額達(dá)200億美元的品牌藥失去專利保護(hù)。

巨大的市場空間等待仿制藥企業(yè)去填補(bǔ)，這對于包括中國在內(nèi)的全球相關(guān)企業(yè)來說，都是一個絕好的機(jī)會，但也面臨著激烈的市場競爭，早在1993年，印度最大藥企――南新公司即與廣藥集團(tuán)合資成立廣州南新制藥公司，2007年，制藥巨頭瑞士諾華公司已將其位居全球第二位的非專利藥業(yè)務(wù)“山德士”引進(jìn)中國，并在華積極尋求合作伙伴，目前已在上海投資1億美元建立起研發(fā)中心。國內(nèi)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)也于2005開始了大量申報仿制藥，雖然其中有許多品種屬低水平重復(fù)申報，但也說明國內(nèi)藥企已認(rèn)識到仿制藥市場的巨大潛在市場價值，并開始逐步開展仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)。 除了眾多醫(yī)藥企業(yè)重視過期專利藥的仿制之外，仿制藥在消費者市場也日益顯現(xiàn)良好前景。最為典型的要數(shù)美國，美國是世界上制藥業(yè)最發(fā)達(dá)的國家，也是世界上醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新能力最強(qiáng)和專利保護(hù)最規(guī)范的國家，但是在美國患者常用的處方藥中，40%～50%是仿制藥，而且其仿制藥每年以15%的速度遞增。正是因為生產(chǎn)了如此眾多的價廉仿制藥，美國藥品的整體價格增長才有所放緩，一年為美國4000多萬醫(yī)保參保人員節(jié)約了140億美元，使得美國成為全球最大的仿制藥市場。

從我國來看，為了改善全面醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，解決人民看病難的問題，我國政府大力倡導(dǎo)建設(shè)社區(qū)和城鄉(xiāng)衛(wèi)生服務(wù)體系，將逐步實現(xiàn)社區(qū)首診、分級醫(yī)療和雙向轉(zhuǎn)診制度，而基層醫(yī)療往往對價廉質(zhì)優(yōu)的仿制藥需求最高，仿制藥在我國具有更為廣闊的市場。 目前，我國的仿制藥生產(chǎn)技術(shù)與美國甚至印度等國家相比存在很大差距。我國的藥廠多數(shù)集中在低水平仿制階段，以至于國內(nèi)仿制藥的利潤平均只有5%～10%，而國際上仿制藥的利潤率平均為40%～60%。對此，有關(guān)專家建議，應(yīng)該圍繞原創(chuàng)公司的專利進(jìn)行創(chuàng)新，生產(chǎn)具有某種特點的仿制藥產(chǎn)品；或者力爭成為過期專利藥的第一申請人，從而獲得市場優(yōu)勢。為了鼓勵國內(nèi)藥企進(jìn)行創(chuàng)新生產(chǎn)，我國的《藥品管理法實施條例》指出，我國藥品實行政府定價/指導(dǎo)價與企業(yè)自主定價兩種類型，對于一些國內(nèi)首仿品種，或者屬于藥物新劑型和特殊劑型品種，國家本著鼓勵創(chuàng)新的政策，實行企業(yè)自主定價。綜上所述，我國藥企只有加強(qiáng)自身研發(fā)水平，加快研發(fā)速度，力爭成為某一被仿品種的首仿者，把握市場的主動權(quán)，才能在競爭激烈的仿制藥市場脫穎而出，取得市場競爭的優(yōu)勢地位。 單從詞義上看，“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”的概念凸顯了“標(biāo)準(zhǔn)”，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，在把控藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量中的重要作用。在某些研發(fā)者當(dāng)中曾一度誘發(fā)了“仿品種就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的意識，造成在仿制藥的注冊申報中，樣品制備后按“國家標(biāo)準(zhǔn)”檢驗合格即認(rèn)為是仿制成功的現(xiàn)象較為普遍。

事實上，藥品質(zhì)量不是通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計和生產(chǎn)賦予的，藥品的制備過程即是藥品質(zhì)量形成的過程，藥品質(zhì)量作為藥品的內(nèi)在品質(zhì)要在制備過程結(jié)束后通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗才能展示出來，并通過適宜的包裝和貯藏條件得以保持，強(qiáng)調(diào)終端控制措施的同時，更需關(guān)注制備工藝的條件、參數(shù)等因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確立由各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍組合形成的“設(shè)計空間（Design Space）”，并在生產(chǎn)中按GMP要求付諸實施，以從根本上把控其質(zhì)量。 從仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)過程來看，“仿制藥”并不是要仿制的不是與上市藥品完全一致的品種，而是在劑型、鹽（堿）基、給藥人群、給藥途徑等方面與上市產(chǎn)品有所不同，根據(jù)這種“不同”的程度而劃分為不同的注冊分類，仿制型藥物的研發(fā)實質(zhì)上即是以上市產(chǎn)品為基礎(chǔ)，評估、求證這種“不同”會給其臨床應(yīng)用帶來多大影響，以相應(yīng)的研究工作來證明這種“不同”在安全性和有效性方面不會產(chǎn)生負(fù)面影響，以便橋接上市產(chǎn)品的相關(guān)信息。如因用藥人群由國外變化為國內(nèi)，研究中除對比研究其物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量特征與國外上市產(chǎn)品是否“一致”之外，還要通過人體藥代、驗證性臨床試驗等來求證其體內(nèi)過程是否存在種族差異等，以保證其在國內(nèi)上市的安全有效和質(zhì)量可控，而這一切都需要通過與上市產(chǎn)品的對比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性，化學(xué)結(jié)構(gòu)一致、質(zhì)量等同是這種橋接的前提和基礎(chǔ)，而數(shù)據(jù)分析，正是證明這種一致性的標(biāo)準(zhǔn)。 JMP Clinical 為研發(fā)員提供集中趨勢測量和離群值檢測的分析功能，便于其快速識別臨床試驗過程中發(fā)生的“不同”癥狀。FDA 審查員指南中推薦的所有可視化功能幾乎都能在 JMP Clinical 中找到，包括分布顯示、箱線圖、推移圖、時間趨勢、散點圖，以及相對于基線的變化。此外，火山圖可提供簡化且全面的相關(guān)風(fēng)險數(shù)據(jù)視圖，顯示隨時間發(fā)生變化的情況，這次圖形將極大的幫助研發(fā)人員對藥品的差異性進(jìn)行快速的分析。

圖1：基于圖形的差異對比分析

JMP Clinical除了為研發(fā)人員提供全面、快速的各種圖形化分析工具，幫助研發(fā)人員進(jìn)行各種物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性檢驗，包括分子結(jié)構(gòu)（骨架結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)型）、聚集狀態(tài)（晶型、結(jié)晶溶劑等）等方面的一致之外，JMP Clinical還通過建立各種數(shù)據(jù)模型，幫助研發(fā)人員通過LC-MS、LC-DAD等手段，結(jié)合其色譜行為、分子量、分子碎片、UV吸收 特征，通過雜質(zhì)對照品的加和試驗等手段等，對于顯著性因子進(jìn)行識別，幫助研發(fā)人員快速進(jìn)行產(chǎn)品改良。如對于難溶性藥物的固體口服制劑以及調(diào)釋制劑，需要對其溶出度（釋放度）的研究應(yīng)能說明其體外釋藥特征“一致”或“等同”，幫助研發(fā)人員去識別出對于藥品影響作用較大的因子，從而更為快速的進(jìn)行因子改良，加速藥品研發(fā)速度。

圖2：顯著性因子識別

圖3：基于模型的差異性預(yù)測和優(yōu)化