運用先進數(shù)據分析手段 不斷提升我國仿制藥研發(fā)水平

廣義上講，仿制藥是指專利到期的已上市藥物，又被稱為非專利藥。在我國，仿制藥是指仿制已批準上市的已有國家標準的藥品，包括中成藥、天然藥物、化學原料藥及其制劑等。由于仿制藥已經銷售多年，療效確切，因此對醫(yī)藥企業(yè)來說具有研發(fā)成本低、周期短、見效快的優(yōu)點。對比于價格昂貴的專利藥，仿制藥價格低廉，無論是在美國還是在歐洲，它都是藥品消費的主流，承擔著維護大眾健康的重要責任，具有提升醫(yī)療服務水平、降低醫(yī)療支出等經濟效益和社會效益。 據專業(yè)市場調研機構IMS Health公司的數(shù)據顯示，進入21世紀，世界將迎來眾多專利藥集中到期的高峰期。尤其是近十年以來，每年都有不少專利藥到期。2007年，全球共計有35種暢銷專利藥到期，其市場銷售額預計將達820億美元；而2008年則有年銷售額達200億美元的品牌藥失去專利保護。

巨大的市場空間等待仿制藥企業(yè)去填補，這對于包括中國在內的全球相關企業(yè)來說，都是一個絕好的機會，但也面臨著激烈的市場競爭，早在1993年，印度最大藥企――南新公司即與廣藥集團合資成立廣州南新制藥公司，2007年，制藥巨頭瑞士諾華公司已將其位居全球第二位的非專利藥業(yè)務“山德士”引進中國，并在華積極尋求合作伙伴，目前已在上海投資1億美元建立起研發(fā)中心。國內醫(yī)藥生產企業(yè)也于2005開始了大量申報仿制藥，雖然其中有許多品種屬低水平重復申報，但也說明國內藥企已認識到仿制藥市場的巨大潛在市場價值，并開始逐步開展仿制藥的研發(fā)和生產。 除了眾多醫(yī)藥企業(yè)重視過期專利藥的仿制之外，仿制藥在消費者市場也日益顯現(xiàn)良好前景。最為典型的要數(shù)美國，美國是世界上制藥業(yè)最發(fā)達的國家，也是世界上醫(yī)藥產品創(chuàng)新能力最強和專利保護最規(guī)范的國家，但是在美國患者常用的處方藥中，40%～50%是仿制藥，而且其仿制藥每年以15%的速度遞增。正是因為生產了如此眾多的價廉仿制藥，美國藥品的整體價格增長才有所放緩，一年為美國4000多萬醫(yī)保參保人員節(jié)約了140億美元，使得美國成為全球最大的仿制藥市場。

從我國來看，為了改善全面醫(yī)療服務質量，解決人民看病難的問題，我國政府大力倡導建設社區(qū)和城鄉(xiāng)衛(wèi)生服務體系，將逐步實現(xiàn)社區(qū)首診、分級醫(yī)療和雙向轉診制度，而基層醫(yī)療往往對價廉質優(yōu)的仿制藥需求最高，仿制藥在我國具有更為廣闊的市場。 目前，我國的仿制藥生產技術與美國甚至印度等國家相比存在很大差距。我國的藥廠多數(shù)集中在低水平仿制階段，以至于國內仿制藥的利潤平均只有5%～10%，而國際上仿制藥的利潤率平均為40%～60%。對此，有關專家建議，應該圍繞原創(chuàng)公司的專利進行創(chuàng)新，生產具有某種特點的仿制藥產品；或者力爭成為過期專利藥的第一申請人，從而獲得市場優(yōu)勢。為了鼓勵國內藥企進行創(chuàng)新生產，我國的《藥品管理法實施條例》指出，我國藥品實行政府定價/指導價與企業(yè)自主定價兩種類型，對于一些國內首仿品種，或者屬于藥物新劑型和特殊劑型品種，國家本著鼓勵創(chuàng)新的政策，實行企業(yè)自主定價。綜上所述，我國藥企只有加強自身研發(fā)水平，加快研發(fā)速度，力爭成為某一被仿品種的首仿者，把握市場的主動權，才能在競爭激烈的仿制藥市場脫穎而出，取得市場競爭的優(yōu)勢地位。 單從詞義上看，“已有國家標準藥品”的概念凸顯了“標準”，強調了質量標準作為藥品質量的終端控制手段，在把控藥品研發(fā)和藥品生產質量中的重要作用。在某些研發(fā)者當中曾一度誘發(fā)了“仿品種就是仿標準”的意識，造成在仿制藥的注冊申報中，樣品制備后按“國家標準”檢驗合格即認為是仿制成功的現(xiàn)象較為普遍。

事實上，藥品質量不是通過標準檢驗注入到產品中，而是通過設計和生產賦予的，藥品的制備過程即是藥品質量形成的過程，藥品質量作為藥品的內在品質要在制備過程結束后通過質量標準的檢驗才能展示出來，并通過適宜的包裝和貯藏條件得以保持，強調終端控制措施的同時，更需關注制備工藝的條件、參數(shù)等因素對產品質量的影響，確立由各種影響質量的關鍵因素和參數(shù)范圍組合形成的“設計空間（Design Space）”，并在生產中按GMP要求付諸實施，以從根本上把控其質量。 從仿制藥的研發(fā)和生產過程來看，“仿制藥”并不是要仿制的不是與上市藥品完全一致的品種，而是在劑型、鹽（堿）基、給藥人群、給藥途徑等方面與上市產品有所不同，根據這種“不同”的程度而劃分為不同的注冊分類，仿制型藥物的研發(fā)實質上即是以上市產品為基礎，評估、求證這種“不同”會給其臨床應用帶來多大影響，以相應的研究工作來證明這種“不同”在安全性和有效性方面不會產生負面影響，以便橋接上市產品的相關信息。如因用藥人群由國外變化為國內，研究中除對比研究其物質基礎、質量特征與國外上市產品是否“一致”之外，還要通過人體藥代、驗證性臨床試驗等來求證其體內過程是否存在種族差異等，以保證其在國內上市的安全有效和質量可控，而這一切都需要通過與上市產品的對比性研究，證明其物質基礎的一致性和質量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性，化學結構一致、質量等同是這種橋接的前提和基礎，而數(shù)據分析，正是證明這種一致性的標準。 JMP Clinical 為研發(fā)員提供集中趨勢測量和離群值檢測的分析功能，便于其快速識別臨床試驗過程中發(fā)生的“不同”癥狀。FDA 審查員指南中推薦的所有可視化功能幾乎都能在 JMP Clinical 中找到，包括分布顯示、箱線圖、推移圖、時間趨勢、散點圖，以及相對于基線的變化。此外，火山圖可提供簡化且全面的相關風險數(shù)據視圖，顯示隨時間發(fā)生變化的情況，這次圖形將極大的幫助研發(fā)人員對藥品的差異性進行快速的分析。

圖1：基于圖形的差異對比分析

JMP Clinical除了為研發(fā)人員提供全面、快速的各種圖形化分析工具，幫助研發(fā)人員進行各種物質基礎的一致性檢驗，包括分子結構（骨架結構、空間構型）、聚集狀態(tài)（晶型、結晶溶劑等）等方面的一致之外，JMP Clinical還通過建立各種數(shù)據模型，幫助研發(fā)人員通過LC-MS、LC-DAD等手段，結合其色譜行為、分子量、分子碎片、UV吸收 特征，通過雜質對照品的加和試驗等手段等，對于顯著性因子進行識別，幫助研發(fā)人員快速進行產品改良。如對于難溶性藥物的固體口服制劑以及調釋制劑，需要對其溶出度（釋放度）的研究應能說明其體外釋藥特征“一致”或“等同”，幫助研發(fā)人員去識別出對于藥品影響作用較大的因子，從而更為快速的進行因子改良，加速藥品研發(fā)速度。

圖2：顯著性因子識別

圖3：基于模型的差異性預測和優(yōu)化